Durante muito tempo, a região do atual município de Pau dos Ferros foi habitada pelos índios panatis até que, entre finais do século XVII e início do século XVIII, vaqueiros e viajantes que cruzavam o sertão descobriram um curso de água, mais tarde batizado de Rio Apodi, cercado por grandes árvores frondosas, que logo passaram a servir de descanso em meio após longas e cansativas viagens. Ao longo deste curso, também foram organizados pontos de comércio, com a venda e marcação de gados nos troncos dessas árvores.

Em 1717, na época do Brasil Colônia, o senhor Manoel Negrão se tornou o primeiro donatário de uma sesmaria, que foi posteriormente doada ao coronel baiano Antônio da Rocha Pita, proprietário de grandes terras localizadas nas províncias do Ceará e Rio Grande do Norte. Com sua morte, em 1733, essa sesmaria, denominada "Pau dos Ferros", foi herdada por seus filhos Francisco da Rocha Pita, Luiz da Rocha Pita Deusdará, Simão da Fonseca e Maria Joana, sendo todos esses pioneiros que contribuíram para o estabelecimento de um núcleo de um pequeno povoado, com muitas casas de taipas ao redor dessa sesmaria. Mas o grande pioneiro da história do município foi o fazendeiro Francisco Marçal, que fundou uma fazenda destinada à criação de gado e, com grande mobilização, também foi o responsável pela construção de uma capela, em 1738, vindo a se tornar matriz de uma grande freguesia em 19 de dezembro de 1756, com a criação de uma paróquia, que teve como padroeira Nossa Senhora da Conceição.

Em 1761, o povoado foi integrado à vila de Portalegre que, por se localizar em serra, distante 33 quilômetros do povoado de Pau dos Ferros, trazia prejuízos ao comércio local e dificultava o acesso das pessoas. Em toda a zona oeste do Rio Grande do Norte só existiam três povoados, Apodi, Portalegre e Pau dos Ferros, sendo que apenas o último, devido à sua localização estratégica e privilegiada entre duas grandes serras, tinha um crescimento regular. Ao mesmo tempo, outros dois povoados, situados em serra, começavam a ter destaque: Luís Gomes e São Miguel.

No século XIX, a partir de 1841, moradores do povoado realizaram um abaixo-assinado, que totalizou 492 assinaturas, reivindicando a elevação do povoado de Pau dos Ferros à categoria de vila. O projeto foi encaminhado à assembleia provincial e aprovado na Comissão de Estatística e Justiça, mas não foi aprovado em plenário. A segunda tentativa, novamente rejeitada, ocorreu em 1847 quando, em 21 de outubro, o deputado provincial João Inácio de Loiola Barros apresentou um segundo projeto, desta vez pretendendo transferir a sede da vila de Portalegre para Pau dos Ferros. Em 12 de abril de 1853, os deputados provinciais Luiz Antônio de Brito Guerra (Barão do Assu) e Elias Antônio Cavalcanti de Albuquerque apresentaram um novo projeto de criação da vila, desta vez com a denominação Vila Cristina, mas a tentativa não obteve sucesso e o projeto foi reprovado.

Finalmente, em 23 de agosto de 1856, um novo projeto apresentado pelo deputado provincial Bevenuto Vicente Fialho na assembleia provincial em Natal. Este projeto foi aprovado e se transformou na lei provincial n° 344, sancionada em 4 de setembro daquele ano pelo governador Antônio Bernardo Passos, elevando o povoado à categoria de vila, desmembrando-a de Portalegre, quase cem anos após a criação da freguesia de Nossa Senhora da Conceição. O nome "Pau dos Ferros" vem de uma árvore, mais precisamente de marcas fixadas com ferro em brasa numa oiticica muito frondosa que, pela sua grande dimensão, oferecia uma farta sombra e servia de local para o repouso dos vaqueiros, que chegavam cansados de longas caminhadas.